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Luc Montagnier (Chabris, 18 de agosto de 1932 – Neuilly-sur-Seine, 8 de febrero de 2022)1​ fue un virólogo e investigador francés. Luc Montagnier premio nobel de medicina. 

 

Realizó su doctorado en Medicina en la Universidad de Poitiers y en 1967 inició sus investigaciones en virología. En 1972 fue nombrado jefe de la Unidad Oncológica Viral del Instituto Pasteur, y en 1974 fue designado también director del Centro Nacional para la Investigación Científica (CNRS, en francés).

En 2008 obtuvo el Premio Nobel de Medicina, junto a Françoise Barré-Sinoussi, por el descubrimiento del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), causante del sida; dicho galardón fue compartido con Harald zur Hausen, quien fue premiado por el descubrimiento de los virus del papiloma humano que causan cáncer cervical.

Ningún otro suplemento nutricional comercializado hoy en día tiene el gran honor de estar estudiado y mencionado explícitamente con su nombre comercial Immunocal® en un libro de un premio Nobel de Medicina, por sus beneficios demostrados científicamente. Luc Montagnier recomienda Immunocal

 

Aquí te ofrecemos el capitulo 42 del libro del Dr. Montagnier titulado «Estres Oxidativo en el Cáncer, Sida y Enfermedades Neurodegenerativas». Luc Montagnier recomienda Immunocal

Este capítulo está dedicado al aumento de los niveles de glutatión y los beneficios obtenidos gracias a la toma de Immunocal, al que se refiere en su libro también como HNMPI o aislado de proteína de suero de leche nativa humanizado. Luc Montagnier premio nobel de medicina. 

Capítulo 42: Modulación nutraceútica del glutatión con un aislado de proteína de suero de leche bovina natural humanizada; IMMUNOCAL™: Aplicación en SIDA y Cáncer (PUEDES DESCARGAR ESTE CAPÍTULO DEL ESTUDIO DE LUC MONTAGNIER  AL FINAL DE ESTE ARTÍCULO)

INMUNOMODULACIÓN NUTRICIONAL Y SU RELACIÓN CON LA SÍNTESIS DE GLUTATION

La leche fresca cruda contiene un grupo de proteínas que permanecen solubles en el «suero de la leche». Estas proteínas se pueden conservar en su forma natural si se extraen con cuidado de su fuente natural.

En 1981 se descubrió que los ratones normales alimentados con un concentrado de proteína de suero de leche (preparado especialmente en condiciones en las cuales no se desnaturalizan sus proteínas) exhibían un marcado aumento en la respuesta inmune humoral a un antígeno dependiente de células T auxiliares. En los años siguientes, numerosos experimentos confirmaron la consistencia de este fenómeno. Durante un período de 12 años y en base a estos hallazgos, se desarrolló un aislado de proteína de suero de leche bovina natural humanizada (HNMPI) denominado IMMUNOCAL™ (Immunotec Research Corporation Ltd., Montreal, Quebec, Canadá).

Se encontró que esta propiedad estaba relacionada, al menos en parte, con una mayor producción de glutatión esplénico (L-a-glutamilcisteinilglicina) (GSH) durante la expansión clonal del grupo de linfocitos impulsada por antígenos que requieren oxígeno en animales alimentados con este HNMPI bioactivo. Niveles adecuados de GSH son necesarios para la proliferación de linfocitos en el desarrollo de la respuesta inmune. También se encontró una elevación moderada pero sostenida de GSH celular en el hígado y el corazón de ratones viejos alimentados con este HNMPI durante un período prolongado. Además, HNMPI aumentó notablemente su esperanza de vida en comparación con los animales de control alimentados con dietas nutricionalmente equivalentes.

El glutatión es de gran importancia en la actividad antioxidante celular en lo que Meister llamó el «sistema antioxidante GSH» porque participa directamente en la destrucción de los compuestos reactivos de oxígeno y también porque mantiene en forma reducida el ascorbato (vitamina C) y el a-tocoferol (vitamina E ), que también ejerce un efecto antioxidante.

FUNCIÓN DE HNMPI COMO SISTEMA DE ENTREGA DE CISTÉÍNA

¿Qué ingrediente de IMMUNOCAL™ lo convierte en un «sistema de administración de cisteína» eficaz?

La disponibilidad sistémica del GSH oral es insignificante en el hombre y no hay evidencia de transporte del GSH a las células. Por lo tanto, tiene que ser sintetizado intracelularmente. Esto ocurre en dos pasos: (a) síntesis de glutamilcisteína; (b) la síntesis de glutatión. Aunque el flujo de entrada de cisteína, glutamato y glicina puede resultar algo limitante en determinadas circunstancias, numerosas observaciones han demostrado que es el transporte de cisteína (o cistina, que por lo general se reduce rápidamente a cisteína al entrar en la célula) lo que tiende a ser el evento limitante de la velocidad en la síntesis de GSH, mientras que la cisteína libre no representa un sistema de entrega ideal porque es tóxica y se oxida espontáneamente. La cisteína presente como disulfuro de cistina liberado durante la digestión en el tracto gastrointestinal es más estable que el aminoácido libre. La síntesis de GSH se somete a inhibición por retroalimentación negativa por parte del producto final GSH. El enlace disulfuro es resistente a la pepsina y la tripsina, pero puede romperse por el calor y el estrés mecánico. La cistina representa aproximadamente el 90 % de la cisteína de bajo peso molecular en el plasma sanguíneo, mientras que la cisteína reducida está presente solo en concentraciones extremadamente bajas (18).

En un estudio comparativo, se encontró que los sueros de leche comerciales concentran y exhiben mucha menos bioactividad, incluida menos actividad promotora de GSH, y contienen aproximadamente la mitad de la cantidad de albúmina sérica y 4 veces menos lactoferrina que HNMPI, expresado como porcentaje de proteína sérica de leche total. IMMUNOCAL™ se produce en un proceso indulgente patentado que da como resultado la conservación de las proteínas más termolábiles en su conformación nativa. En la albúmina sérica hay 17 residuos de cistina por molécula de 66 kDa y 6 dipéptidos GluCys; en la lactoferrina hay 17 por molécula de 77 kDa y 4 dipéptidos Glu-Cys; y en la a-lactoalbúmina hay 4 cistinas en una molécula de 14.000 kDa

Por otro lado, la β-lactoglobulina tiene solo 2 cistinas en una molécula de 18,400 kDa, y la IgGl, la inmunoglobulina predominante en el suero de vaca, tiene solo 4 puentes disulfuro en una molécula de 166,000 kDa. Además, Meister y colegas han demostrado que los precursores de GSH -y-glutamilcisteína (Glu-Cys) pueden ingresar fácilmente a la célula y allí sintetizarse en GSH. Por lo tanto, cabe señalar que las proteínas de la leche más lábiles, la albúmina sérica y la lactoferrina, son aquellas que contienen estos supuestos componentes peptídicos promotores de GSH.

Finalmente, la biodisponibilidad del supuesto componente activo (cistina y grupo Glu-Cys) puede estar influenciada por la coexistencia de las otras proteínas a lo largo del proceso digestivo-absorbente.

Se encontró que esta propiedad recién descubierta de HNMPI es independiente de su valor nutricional, ya que otras proteínas de eficiencia nutricional similar no exhiben esta propiedad única. El concepto de que puede existir una actividad biológica específica además del efecto sistémico de IMMUNOCAL ™ e independientemente de que sea una buena fuente de proteína, se sustenta aún más en ensayos in vitro recientes.

La provisión dietética de cistina es particularmente relevante para el sistema inmunológico. La respuesta coordinada de macrófagos y linfocitos en la respuesta inmunitaria mediada por células T está regulada, en parte, por la captación de cistina de los macrófagos y la posterior liberación de cisteína reducida en el entorno local para su captación por los linfocitos. Cuando los macrófagos que presentan antígenos entran en estrecho contacto con las células T específicas de antígeno, suministran a estas células cantidades adicionales de cisteína y, por lo tanto, elevan su nivel de GSH intracelular.

La validez de este supuesto es confirmada por la demostración de que el efecto inmunomejorador y promotor de GSH (datos no mostrados) de IMMUNOCAL™ es abolido por la butionina sulfoximina, que inhibe la -y-glutamilcisteína sintetasa, el paso inicial en la síntesis de GSH.

MODULACIÓN IN VITRO DEL GLUTATION INTRACELULAR POR IMMUNOCAL™

Demostramos que los linfocitos humanos normales cultivados durante 3 días con HNMPI 100 µg/ml muestran un aumento en el contenido de GSH intracelular de 4,5 ± 0,4 a 10,5 ± 3,4 nmol/106 células, p <0,01. Este aumento de GSH se correlaciona con un aumento de la proliferación celular medida por la incorporación de timidina (datos no mostrados). El aumento de GSH depende de la dosis y no se ha encontrado para la caseína ni para ningún concentrado de proteína de suero de leche comercialmente disponible.

ACTIVIDAD ANTI-VIH Y ANTIAPOPTÓTICA IN VITRO DEL HNMPI

Clínicamente, existe evidencia directa de que la infección por VIH está asociada con una deficiencia de GSH en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC). El agotamiento del GSH intracelular sugiere una asociación entre el estrés oxidativo y la infección por VIH. El estrés oxidativo puede ser uno de los mecanismos que contribuyen a la progresión de la enfermedad y al síndrome de emaciación a través de mediadores de la inflamación como el TNF-a y la IL-6. Durante este período de progresión, el glutatión se consume debido a un aumento del estrés oxidativo. El agotamiento del GSH, como una consecuencia del estrés oxidativo crónico, es parte del espectro de la infección por VIH. GSH tiene, además, un papel crucial en la función de los linfocitos y la supervivencia celular.

IMMUNOCAL™, que funciona como un sistema de suministro de cisteína, puede mejorar la síntesis de GSH in vitro e inhibe la replicación del VIH en una célula mononuclear espinal, sistema infectado por HTL V-IIIB. IMMUNOCAL™ también inhibe la formación de sincitio entre células infectadas y no infectadas. La inhibición de la formación de sincitios se produjo a la misma concentración que la inhibición de la replicación del VIH. Esta inhibición viral no se asoció con ninguna citotoxicidad. IMMUNOCAL™, a través de su actividad promotora de GSH, reduce la apoptosis en las células infectadas por el VIH. La apoptosis se evaluó mediante citometría de flujo en PBMC de individuos infectados por el VIH (Dr. R. Olivier, Departamento de SIDA y Retrovirus, Instituto Pasteur). Las PBMC infectadas con VIH cultivadas a concentraciones de IMMUNOCAL ™ de 100 µg/ml o más fueron menos propensas a morir por apoptosis que las células no tratadas: 15 % ± 2,6 % frente a 37 % ± 2,4, p<0,001

SUPLEMENTACIÓN DE HNMPI EN EL SÍNDROME DE SIDA Y DESGASTE

Sobre la base de estos datos preclínicos, llevamos a cabo un ensayo clínico canadiense (Canadian HIV Trials Network) con IMMUNOCAL™ en niños con SIDA y síndrome de emaciación. El objetivo principal fue evaluar el efecto de la suplementación oral con IMMUNOCAL™ sobre los parámetros nutricionales y la concentración de GSH de linfocitos en sangre intracelular en niños con SIDA y síndrome de emaciación. Este fue un estudio piloto abierto simple de 6 meses de duración. El síndrome de emaciación y la pérdida de peso severa dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio fue un criterio absoluto para el ingreso.

IMMUNOCAL™ se administró dos veces al día en forma de polvo diluido en agua. En algunos pacientes se administró IMMUNOCAL ™ por sonda nasogástrica cuando fue necesario. La dosis inicial administrada se basó en el 20 % del requerimiento diario total de proteínas y se incrementó en un 5 % cada mes durante 4 meses hasta alcanzar el 35 % de la ingesta total de proteínas al final del estudio. La duración total del estudio fue de 6 meses.

Se midieron mensualmente el peso, la altura, el pliegue cutáneo del tríceps y las circunferencias musculares de la mitad del brazo, los recuentos de CD4/CD8 y las concentraciones de GSH de linfocitos periféricos (medidas mediante ensayo espectrofotométrico). La ingesta de energía se evaluó mediante el uso de dos registros de alimentos independientes de 2 días con un período de 2 a 3 semanas entre los registros de alimentos. Cada registro de alimentos incluía un día de la semana y un fin de semana, y se calculó el promedio de estos registros para reflejar la ingesta nutricional diaria. De los 14 pacientes inscritos, 10 fueron evaluables. Las edades de los pacientes fueron de 8 meses a 15 años. Los 10 pacientes estudiados se inscribieron en cuatro centros diferentes en Canadá: el Hospital Infantil de Montreal (Dr. S. Baruchel), el Hospital Toe para Niños Enfermos de Toronto (Dr. S. King), el Hospital Infantil de Bastero Ontario (Dr. U. Allen) , y Centre Hospitalier Laval Quebec (Dr. F. Boucher). De los 4 pacientes restantes, 2 no cumplieron con el tratamiento después de 2 meses, mientras que los otros 2 fallecieron a causa de la enfermedad progresiva del SIDA dentro de los primeros 2 meses de ingreso al estudio. Ninguna de las muertes estuvo relacionada con el producto probado.

Ninguno de los pacientes experimentó toxicidad importante como diarrea o vómitos o manifestación de intolerancia a la leche. Un paciente tuvo que suspender IMMUNOCAL™ transitoriamente por intolerancia digestiva menor como náuseas y vómitos (< dos veces al día) al mes 3 y posteriormente pudo reiniciar el tratamiento sin ningún problema.

Al final del estudio, todos los pacientes experimentaron un aumento de peso en el rango de 3,2% a 22% de su peso inicial. La ganancia de peso media del grupo fue del 8,4% ± 5,7%. En el análisis del porcentaje medio de la ingesta de nutrientes requerida (RNI) por mes para todos los pacientes, no se encontró correlación entre el aumento de peso y cualquier aumento significativo en el porcentaje medio de RNI, lo que sugiere un catabolismo reducido en lugar de un efecto anabólico de IMMUNOCAL™. Seis de diez pacientes han demostrado una mejora en sus parámetros antropométricos, como el pliegue cutáneo del tríceps o la circunferencia del músculo del brazo medio, independientemente de un aumento en la ingesta de energía (Tabla 3).

Se identificaron dos grupos de pacientes en términos de modulación de GSH: respondedores y no respondedores. Los que respondieron fueron aquellos que comenzaron el estudio con un nivel bajo de GSH.

Los que no respondieron fueron aquellos que comenzaron con un nivel normal de GSH. Se encontró una correlación positiva entre el aumento de peso y el aumento de GSH. No se encontraron cambios en términos de recuento de células CD4 de linfocitos en sangre, pero 2 pacientes mostraron un aumento en el porcentaje de sus células CDS y 4 pacientes mostraron una tendencia hacia un aumento en el número de células NK.

En conclusión, este estudio piloto demuestra que IMMUNOCAL ™ es muy bien tolerado en niños con SIDA y síndrome de emaciación y está asociado con una mejora del estado nutricional del paciente según se refleja en el peso y los parámetros antropométricos. Además, la actividad promotora de GSH de IMMUNOCAL™ in vivo parece estar validada en 6 de cada 10 pacientes. Actualmente se está realizando en Francia y Canadá un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico internacional en pacientes adultos con SIDA y síndrome de emaciación.

MODULACIÓN SELECTIVA DEL GLUTATIÓN DE LAS CÉLULAS DEL CÁNCER DE MAMA

E IMPACTO EN EL CRECIMIENTO DE LAS CÉLULAS CANCEROSAS

La participación específica del GSH en el proceso carcinogénico está respaldada por el importante papel que desempeña este compuesto en la desintoxicación de carcinógenos por conjugación. Demostramos que alimentar HNMPI promotor de GSH a ratones tratados crónicamente con dimetilhidrazina (DMH) reduce significativamente la cantidad y el tamaño de los carcinomas de colon inducidos por DMH. Estos tumores de colon parecen ser similares a los encontrados en humanos en cuanto al tipo de lesiones y las características de la respuesta quimioterapéutica. La alimentación con HNMPI parece ejercer un efecto inhibitorio no solo sobre el inicio del cáncer, sino también sobre la progresión de los tumores.

Recientemente, se confirmó un efecto inhibidor directo de HNMPI en la replicación de células cancerosas humanas. En otros estudios de células cancerosas humanas, se encontró que el efecto inhibitorio estaba relacionado con el componente de albúmina sérica del suero de la leche y, más recientemente, con la a-lactoalbúmina. La alimentación de ratones con lactoferrina inhibió el crecimiento de tumores sólidos y, además, redujo la colonización pulmonar por melanomas. A diferencia de otras proteínas, se encontró que la albúmina sérica exhibe un fuerte efecto antimutagénico en un ensayo in vitro usando ce lis de hámster. Por tanto, cabe destacar que en este HNMPI hemos logrado concentrar albúmina sérica, a-lactoalbúmina y lactoferrina, todas ellas con un número significativo de precursores de GSH. Una posible explicación para estas propiedades recientemente descubiertas de la proteína del suero de la leche en la dieta se puede encontrar en los hallazgos recientes sobre el papel del GSH en la biología tumoral.

La búsqueda de formas de inhibir las células cancerosas sin dañar las células normales se ha basado a lo largo de los años en un vano esfuerzo por identificar los parámetros metabólicos en los que las células cancerosas difieren de las células normales. Una de esas funciones bien podría ser la importantísima síntesis de GSH celular.

La evidencia experimental reciente ha revelado una respuesta intrigante de las células tumorales frente a las normales a los compuestos que promueven la síntesis de GSH. Se ha encontrado que los niveles de GSH celular son varias veces más altos en las células cancerosas humanas que en las células normales adyacentes. Este hallazgo está presumiblemente relacionado con su actividad proliferativa. De hecho, el cáncer es la única condición en la que se ha informado la elevación de un sistema tan estrechamente regulado como el GSH. Sin embargo, cuando se añadió un compuesto promotor de cisteína y GSH como 2-L-oxotiazolidina-4-carboxilato (OTZ) a células de cáncer de pulmón humano cultivadas que mostraban niveles muy altos de GSH al principio, no se observó un aumento intracelular, mientras que GSH aumentó sustancialmente en las células normales. Esta respuesta diferencial es aún más pronunciada in vivo. Demostramos que en ratas portadoras de tumores, se encontró que el tratamiento con OTZ en realidad agotaba el GSH en los tumores.

Más específicamente, un ensayo in vitro mostró que, a concentraciones que inducen la síntesis y proliferación de GSH en células humanas normales (Figura 1), IMMUNOCAL ™ provocó la depleción de GSH y la inhibición de la proliferación de células en un carcinoma mamario de rata y Jurkat T células.

La selectividad demostrada en estos experimentos puede explicarse por el hecho de que la síntesis de GSH es inhibida negativamente por su propia síntesis y dado que, como se mencionó, el GSH intracelular basal en las células tumorales es mucho mayor que en las células normales, es más fácil alcanzar el nivel en que se produce inhibición por retroalimentación negativa en este sistema celular, que en un sistema celular no tumoral.

HNMPI EN ENSAYOS CLÍNICOS DE CÁNCER

Sobre la base de estos experimentos, 5 pacientes con carcinoma metastásico de mama, 1 de páncreas y 1 de hígado recibieron 30 g de IMMUNOCAL™ diariamente durante 6 meses. En 6 pacientes, los niveles de GSH de linfocitos en sangre estaban sustancialmente por encima de lo normal al principio, lo que probablemente refleja niveles altos de GSH en el tumor. Al completar los 6 meses de suplementación diaria, 2 pacientes exhibieron signos de regresión del tumor, normalización de los recuentos de hemoglobina y linfocitos periféricos, y una caída sostenida de los niveles de GSH de linfocitos hacia la normalidad. Dos pacientes mostraron estabilización del tumor y aumentaron los niveles de hemoglobina. En 3 pacientes, la enfermedad progresó con tendencia a niveles más altos de GSH en linfocitos.

Un problema importante en el uso de agentes quimioterapéuticos en la terapia del cáncer es la protección que ofrecen los mecanismos de defensa de las células cancerosas. Un elemento importante de protección está representado por el GSH, que es un agente de desintoxicación eficaz que es relativamente abundante en las células tumorales. De hecho, cuando la síntesis de GSH es inhibida por butionina sulfoximina (BSO), la actividad de varios los agentes quimioterapéuticos, como los agentes alquilantes, aumenta y la resistencia a los medicamentos puede revertirse. Sin embargo, el agotamiento concomitante del GSH en las células normales limita en gran medida la utilización práctica de esta modalidad de tratamiento.

Recientemente demostramos que un profármaco de GSH selectivo tal como OTZ protege algunos tejidos normales (36) pero también potencia la actividad de algunos agentes alquilantes. El agotamiento aparentemente selectivo de los niveles de GSH tumoral mediante la provisión de un precursor natural de GSH como el que contiene IMMUNOCAL™ parece estar asociado con la inhibición de la proliferación de células cancerosas in vitro.

Este precursor natural de GSH influye favorablemente en la síntesis de GSH en las células normales. Estos resultados clínicos preliminares e in vitro indican que esta propiedad recientemente descubierta de HNMPI puede ser un complemento prometedor para el manejo nutricional de pacientes con cáncer que se someten a quimioterapia.

Actualmente estamos desarrollando un estudio de fase II en carcinoma de mama, intentando confirmar que este agotamiento selectivo de GSH puede, de hecho, hacer que las células tumorales sean más vulnerables a la quimioterapia y eventualmente proteger el tejido normal contra el efecto nocivo de la quimioterapia.

 

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